TP5FAN+Farmakologi+-+receptorbegreppet

Rang and Dale’s Pharmacology (7e upplagan): Kap 1-3 Viktigt: 4 receptorfamiljerna, agonist/antagonist, kompetetiv/icke-kompetetiv, doskurva (potens-EC50 och efficacy-Emax)
 * Receptorbegreppet – Patrik Aronsson (Petra Suchakova Karlsson) – 28/4 **


 * Targets (målstrukturer) **

Läkemedels effekter och biverkningar medieras //oftast// genom interaktioner med protein: - // Receptorprotein: // största del av lm verkar på, cimetidin + histaminreceptorn - // Enzymer //** : ** biokatalysatorer, aspirin + cyclooxygenas - // Transportörer: // flyttar mot en gradient, SSRI + serotonin reuptake transporter - // Jonkanaler: // över cellmembran, lokalanestetika + Na-kanaler - // Icke-protein: // mer kemisk påverkan, antacida (anti-acid, magsyra)


 * Definition av receptorbegreppet **

Proteiner som deltar i intracellulär kommunikation via kemiska signaler.

Alla farmakologiska receptorer är proteiner. Ligand binder till receptor à orsakar ett svar.

- Kommunikation mellan celler à kan prata med varandra - Farmakologi – läran om lm och deras verkan - Många lm i FASS verkar på receptorer à förklarar verkningsmekanism och biverkningar för lm - Nyupptäckta receptorer à framtida lm-utveckling
 * Varför är receptorer viktiga? **

**Cellmembranbundna receptorer**

- Hydrofoba delarna är nerbäddade i cellmembranet - Hydrofila delarna sticker ut på varje sida - Ligand-bindningsdomänen sitter extracellulärt - Liganden binder à konformationsändring (rec förändrar utseende) à aktivering av intracellulära domänen à signaler till cellen som kan vara aktiverande eller inhiberande - Linganden binder på utsidan och effekten sker på insidan - Liganden lossnar och blir fri att binda in igen (upprepad inbindning), ingen statisk process - Agonist = aktiverar en receptor, genererar ett svar i cellen - Antagonist = blockerar en receptor, blockerar ett svar - Vid jämvikt är koncentrationen av fria och bundna ligander i balans (konstant) à lika många ligander lossnar från receptorn som det binder in per tidsenhet. - ** Endokrin signalering: ** hormon via blodet (bryts ner långsamt). Diffus, adrenalin från binjuren får effekt lite överallt.
 * Olika typer av signaltransduktion/förmedling **

- ** Parakrin signalering ** : diffusion till närliggande celler. Agonister diffunderar i närmiljön.

- ** Autokrin signalering: ** signalmolekyl binder till receptor på samma cell som den frisatts från.

Negativ feedback - har skickat ut för mkt à hämmar sig själv.

- ** Neurokrin signalering: ** diffusion över en synaps (bryts ner fort).

Hög specificitet, drar igång och bryts ner fort.

Aktionspotential à depolarisation à sammansmältning av vesikel+cellmembran à frisättning av neurotransmittor till synapsklyftan. Verkan sker både på pre- och postsynaptiska receptorer:

- Kallas även jonotropa (glutamat, GABA) - Transmittorkontrollerad jonkanal: öppnas när ligand binder in och aktiverar receptorn à konf.ändring à öppnas en por i jonkanalen - (Finns även spänningskänsliga & mekaniskt reglerade jonkanaler, ex sp.känsliga Na-kanaler)
 * Fyra olika receptorfamiljer **
 * 1) ** 1. ** ** Jonkanalkopplade receptorer - millisekunder **

- Nikotinerga-ACh-receptorer är ett exempel. - 4-5 subenheter (alfa, beta, gamma och delta). - Varje subenhet består av en polypeptidkedja som passerar membranet 4 ggr. - Två stycken ACh-molekyler binder till varsin alfa-subenhet - Konf.ändring leder till att kanalen öppnar sig - Na+, K+ och Ca2+ passerar under några millisekunder à vi kan aktivera muskeln snabbt - Cellen deporaliserar pga laddade joner à muskel drar ihop sig
 * Uppbyggnad **
 * Verkningsmekanism för den niktonierga-ACh-receptorn – viktig för muskelförmåga **

- Kallas också metabotropa då effekten (vanligen jonflöde) sker till följd av metabola steg - En cellmembranbunden receptor är kopplad till ett G-protein inne i cellen - Aktivering av receptorn katalyserar aktiveringen av G-protein - Exempel: muskarina ACh-rec, adrenoceptorer, dopamin-rec, 5HT-receptorer, opioid-receptorer - Tillhör 7-transmembran (7TM) familjen à 7 segment som korsar membranet - 3 extracellulära och 3 intracellulära loopar
 * 1) ** 2. ** ** G-proteinkopplade receptorer – ¾ av lm verkar på dessa – sek-min **
 * Uppbyggnad **

G-protein består av 3 membranbundna subenheter (αβγ)


 * Verkningsmekanism **
 * 1) 1. Ligand på utsidan. G-protein kopplat till GDP (guanosin difosfat) = inaktivt G-protein
 * 2) 2. GDP byts ut mot GTP (extra fosforgrupp på mol)
 * 3) 3. Alfa-subenhet lossna
 * 4) 4. Alfa-subenheten åker iväg med GTP
 * 5) 5. Alfa-subenheten träffar target, som ofta är ett protein som kan aktiveras av G-protein
 * 6) 6. Target aktiveras
 * 7) 7. GDP binder till alfa-subenheten igen = inaktivt G-protein igen
 * 8) 8. Alfa-subenheten återvänder och kan aktiveras igen

- Inbindning à konf.ändring à GDP blir GTP à aktiverar effektor à 2nd messengers à aktiverar intracellulära processer - Olika klasser av G-proteinkopplade rec. länkar till G-protein med olika alfa-subenheter à olika 2nd messengers à olika svar

- Tyrosinkinas = enzym som fosforylerar aminosyran tyrosin - Binder till hormoner (insulin) och peptider (cytokiner) som reglerar tillväxt, infl, differentiering. - Vid aktivering sker effekten huvudsakligen på gen-nivå och leder till förändrad gentranskription. - Kan även leda till frisättning av upplagrade transportörer. - Insulin är en agonist till insulin-receptorn, som är en tyrosinkinaskopplad receptor.
 * 1) ** 3. ** ** Tyrosinkinaskopplade receptorer – min-timmar **


 * Verkningsmekanism **

- Dimerisering = två pusselbitar som passar ihop, dvs 2 monomerer går ihop och bildar dimer


 * Ligander som binder till ****// cellmembranbundna receptor (jonkanal, G-protein, tyrosinkinas) //**
 * 1) **// 1. //** Aminosyror: glutamat (exitatorisk - leder till aktiverande signal) och GABA (inhibitorisk transmittor)
 * 2) **// 2. //** Monoaminer: serotonin (5HT), dopamin (DA), noradrenalin (NA), acetylkolin (ACh) ß EJ monoamin
 * 3) **// 3. //** Peptider: Mycket potenta! Få lm är peptider. Ex. insulin, antikroppar och endorfiner

- Här sitter receptorn intracellulärt istället, jmf med 3 tidigare.
 * 4. Intracellulära receptorer – timmar-dagar **

- Det aktiverade Receptor-Ligandkomplexet styr cellen på gennivå - Signalöverföringen är långsam (timmar-dagar) – ska ta sig över cellmembran, styra proteinsyntesen - Effekten är kvarvarande - Kortison vid eksem à resultat efter några veckor.

- ** Östrogen: ** Tamofixen (antiöstrogent lm) ges vid behandling av bröstcancer - ** Testosteron **** : ** Flutamid ges vid behandling av prostatacancer och hämmar testosteronets verkan - ** Vitamin D **
 * Ligander som binder till intracellulära receptorer **

- Dendrit med axon som mynnar ut i en presynaptisk cell - Autoreceptor: Påverkar frisättning av sin egna substans - Heteroreceptor: Påverkar något som är annorlunda - Transportprotein: ingen receptor. Pumpar tillbaka transmittorsubstans i den presynaptiska cellen - Synapsklyfta där tömning av transmittorsubstans sker - Postsynaptisk cell med receptorer för transmittorsubstans - R +L ßà RL - Reversibel jämvikt: mängden bundna receptorer (RL) beror på mängden ligander (L) - Komplex bildas under samma hastighet som det upplöses - Jämviktsläget förskjuts åt höger om L ökar - Affinitet = bindingsstyrka, hur pass mycket en ligand vill binda sig till en receptor - Lm-effekt beror på mängd komplex som bildats (RL), vilket i sin tur beror på (R), (L) samt affinitet - Lättare att påverka mängden ligander än receptorer
 * Komponenter i en synaps **
 * Massverkans lag **

- Syntetiseras och lagras i presynaptiska neuron - Kalciumberoende frisättning från vesiklar - Ska påverka receptorer och deras effekt kan härmas om man injicerar neurotransmittorn - Agonistens effekt (exogen, kroppsfrämmande) kan blockas av en antagonist - Fysiologiska effekten (endogen, kroppsegen) kan också blockas av en antagonist - Om hjärtfrekvens beror på beta-rec à ska kunna ge betablockerare för att sänka hjärtfrekvensen.
 * Definition av neurotransmittor (ex ACh, NA) **

- En substans som binder till en receptor och stimulerar dess aktivitet - Metakolin är en kolinerg agonist, ACh är då den endogena (kroppsegna) transmittorn
 * Agonist **

- Dos = hur mycket vi får i oss av lm, ex tabletter - Koncentration = hur mycket kroppen tar upp, ex serumkoncentration. Mer rättvisande mått. - Dos/Respons-kurvan är logaritmisk à varje steg är en tiofaldig ökning - Hur hög koncentration behöver vi för att få halva maxsvaret av lm? Ex. salivprod, hjärtfrekvens - EC50 är alltså ett mått på potens à vid vilken koncentration kommer en effekt att uppstå? - EC50 kan användas för att jämföra vilket lm som är mer potent à krävs mindre konc à mer potent.
 * Dos/Koncentration Respons **
 * Potens, EC50 **

- Efficacy, hur stor del av max svar som en ligand kan orsaka när den bundit in till sin receptor (inte samma sak som affinitet, som är bindningsstyrka). - Ju högre grad av svar efter liganden bundit in à ju högre efficacy har liganden. - // Agonister // : efficacy större än 0 à när de binder in genererar de någon slags receptoraktivering. - // Antagonister // : efficacy = 0 à antagonisten blockar receptor à inga agonister kan binda in à ingen receptoraktivering - Receptor kan ha flera olika ligander som binder till den, men det betyder inte att alla ligander har samma efficacy, dvs genererar samma svar.
 * Efficacy, Emax **
 * //__ Läkemedel som kan utlösa kraftfull effekt = hög efficacy. Effekt vid låga doser = hög potens. __//**


 * Full och partiell agonist **

- Uppnår större del av max svar för A à A har högre efficacy än B - A = full agonist, efficacy = 100% - B = partiell agonist, efficacy = 60% - A har också högre potens än B, eftersom det krävs lägre konc. för att uppnå EC50 - 2 sätt att definiera en full agonist:
 * o Den agonist man har idag med högst efficacy – varierar beroende på vad man uppfunnit
 * o Kroppsegna substansen, för muskarinreceptorer är den fulla agonisten ACh.




 * Partiella agonistens olika effekter **

- Binder till receptor men aktiverar inte signaleringsmekanism - Efficacy är därför = 0 (ger inget svar) - Effekten kommer av att antagonisten förhindrar att agonisten binder och och aktiverar receptorn
 * Antagonist **

- Binder till samma ställe på receptorn som agonisten (dvs tävlar) - Hämmande effekt kan överkommas om man ökar konc agonister à tävlar bort antagonisten - Påverkar agonistens potens à krävs mer av agonisten för att få EC50
 * Kompetetiva (tävlande) antagonister **

- Binder irreversibelt till samma ställe på receptorn som agonisten à sitter fast för alltid
 * Icke-kompetetiva antagonister **

eller till ett ställe skilt från agonistens bindningsställe à icke-kompetetiv (dvs tävlar inte m. agonist) - Hämmande effekt kan //inte// överkommas genom att öka konc agonister à eftersom de inte tävlar - Påverkar agonistens efficacy à ger lägre andel av max svar när agonisten binder in

- Hur stor andel av receptorerna som har bundit till ligand - 100% ockupans behöver inte betyda 100% effekt – räcker ibland med fåtal %ockupans för full effekt
 * Ockupans **

- Vi kan ha ett maxsvar men ändå ha ett överskott av många receptorer som inte bundit någon ligand - Varför har vi då ett överskott? - Vi har 100 receptorer. Räcker med 5 st som är bundna för max svar à 95% receptorreserv.
 * Överskott av receptorer (receptorreserv/spare receptors) **
 * o Större chans för mottagarcellen att uppfatta mkt låg frisättning av signalsubstansen à eftersom vi har så många receptorer som kan binda
 * o Möjliggör signalöverföring även när receptorer har blivit resistenta mot ligandaktivering à finns överskott av rec som inte är resistenta som liganderna kan binda in till

- Samma receptor kan ha olika effekt i olika vävnader: NA är ett exempel. - Beror inte på liganden, utan att receptorn är kopplad till olika effektorsystem i olika vävnader. - Stimulering av β2-receptorer i lungorna à luftrörsvidgande - Stimulering av β2-receptorer levern à blodsockret ökar
 * Biologisk specificitet **

- Hur väl receptorn passar samman med liganden - Kemisk struktur på liganden och bindningsstället på receptorn är avgörande för om inbindning sker - Optiska isomerer (vänster/högervänd) av samma molekyl, där ena passar ihop med bindningsstället på receptorn men inte den andra
 * Kemisk specificitet **

- // Yohimbin // : experimentell drog vid studier av olika typer av alfa-receptorer. - Selektiviteten är för alfa2-receptorer. I höga doser påverkar den även 5HT- och alfa1-receptorer. - Selektivitetsfönster = det koncentrationsintervall av lm då det endast binder till en typ av receptor - Höjer man koncentrationen av lm så ökar risken att den också binder till andra typer av receptorer à biverkningar
 * Inget lm är helt selektivt **