Föreläsningsanteckningar, Odontogenes,+mineralisation,+eruption+och+tandväxling

= =

Repetition av några begrepp:

 * //basalmembran eller basal lamina://** är en mycket tunn hinna som vilar ovanpå de celler som tillverkar den. Basalmembranet är omkring 50 nanometer tjockt och fungerar som en gränsyta och ett filter mellan epitelceller och underliggande vävnad. Basalmembranet består av proteoglykaner, kollagen (typ IV) och glykoproteiner. Basalmembranet saknar alltså celler, och består endast av makromolekyler. Basalmembranen är en specialform av extracellulärmatrix, som alltså kan omge celler, som i fallet med muskel- och fettceller och runt stödjecellerna i det perifera nervsystemet. Det kan också ligga mellan två celltyper, de utgör till exempel gränsen mellan epitelceller och bindväv. Epitelcellerna fäster alltid vid ett basalmembran och de kan också röra sig längs det.


 * //bindväv//**: vävnad som håller samman celler, organ och andra vävnadsstrukturer. Bindväven består av speciella celler och en mellansubstans.


 * //ektoderm://** (nylatin ectoderma, av ekto- och grekiska derma ”hud”), ektoblast, det yttre groddbladet i djurembryot, ett cellskikt som bildar embryots yttre avgränsning och som differentieras till den färdiga individens hud och nervsystem. Mjölkkörtlar, svettkörtlar och andra hudkörtlar bildas också från ektodermet, liksom hår, naglar, munhålans epitel och tändernas emalj. (Hovar, hornslidan hos slidhornsdjur, fåglarnas fjädrar och kräldjurens fjäll (vilka dock kan stödjas av benplåtar och liknande)). Ektodermet ger även upphov till delar av sinnesorganen: luktslemhinnan, smaklökarna, ögats lins och hinnlabyrinten i innerörat.

// **epitel:** // (nylatin epithelium, av epi- och grekiska thēlēʹ ’bröstvårta’), sammanfattande term för en stor grupp av specialiserade celler hos flercelliga djurarter. Gemensamt för de enstaka epitelcellerna är en relativt bestämd form, som kan vara kubisk, cylindrisk eller flakformig (skivepitel). Via intima direkta kontakter är epitelceller förbundna med varandra, epitelcellerna har ingen egen blodförsörjning utan skiljs via basalmembraner från intilliggande bindväv, som innehåller de nödvändiga försörjande blodkärlen.

//**groddskiva**//, //embryonalplatta, embryodisk, blasten//: stadium under embryoutvecklingen hos däggdjur och vissa andra djurgrupper. Preembryoperioden karakteriseras av att det befruktade ägget delar sig och att cellerna som bildas förflyttar sig (migrerar). På så sätt bildas en omkring millimeterstor //**groddskiva**// med **tre lager av celler** (groddblad). Hos däggdjur innehåller groddskivan de tre groddbladen **//ektoderm//**, **mesoderm** och **endoderm.**

//**mesoderm**//// **:** // (nylatin mesoderma, av meso- och grekiska derma "hud"), **det mellersta groddbladet** i det tidiga djurembryot, ett cellskikt som hos ryggradsdjur ger upphov till bl.a. muskler, blod och bindväv.

// **mesenkym:** // (nylatin meseʹnchyma, av meso- och grekiska enchyma "vätska", "lösning"), primitiv vävnad som under fosterutvecklingen bildas från mesodermet och som hos ryggradsdjur så småningom ger upphov till dels kroppens stödjevävnader, det vill säga bindväv, brosk och ben jämte muskler, dels några organsystem, bland annat blodkärlssystemet, urinorganen och könsorganen. Ibland kallas lite slarvigt mogen stödjevävnad med meskenkymalt ursprung hos en vuxen individ för "mesenkym".

//**odontogenes:**// den process under vilken tänder bildas. Den utgörs av flera stadier: t ex tandliststadiet, "the dental lamina stage", tandanlaget, "the bud stage", kronstadiet, "the cap stage", och bildningen av emaljklockan, "the bell stage". I odontogenesen ingår produktion av tandemalj (amelogenes), dentin (dentinogenes) och tandcement (cementogenes).


 * //primordial://** (senlat. primordialis ’allra först’, ’ursprunglig’, av latin primordium ’första början’, ’ursprung’, av primus ’först’ och ordior ’börja’), term för tidigt utvecklingsstadium t.ex. av ett organ eller en celltyp.

Generell tandutveckling (se mer under instuderingshjälp embryologi)
Föreläsare är Anders Linde (samt några PDF:er från Amel Lindes föreläsningar)

Embryogenes som leder till tandutveckling är länkat till hjärnanas utveckling, eftersom tänder uppkommer som ett resultat av "neurulation." //**Neural crest celler**// från mesencephalon och rhombencephalon påverkar hur maxillaris och mandibularis kommer att formas, och därmed också hur alveolarutskottet och tänderna kommer att bildas och se ut.



I 6-7:e fosterveckan syns de första tecknen på tandutveckling. **//Stomatodeum//** (primär munhåla hos ett embryo) kantas av ett **//ektodermalt epitelskikt//** (flerskiktat skivepitel) som täcker **//mesenkymal vävnad//**. **//Neural crest celler//** migrerar in i denna **bindväv (mesenkym)**, som därmed kallas för __**//ektomesenkym//.**__ De båda bandliknande epitelskikten är hästsskoformade och ska komma att representera de framtida tandbågarna i maxilla och mandibeln. En ** //tandlist// = //dental lamina// ** som senare ger upphov till tandorganen uppstår. //**Dental lamina**// kan sägas vara ett **primordium** till den ektodermala vävnaden som kommer att ge upphov till tandbildningen. Vid specifika platser i **// tandlisten ( dental lamina) //** växer ** //epitelskiktet// ** ner i ** //ektomesenkymet// **, så kallade ** tandplakoder ** (plakod = embryonal struktur med förtjockat epitel (endoderm), ett förstadium till mer specialiserad vävnad) bildas, där senare en tand kommer att utvecklas. För varje tand bildas ett // **tandorgan** // som består av både ** //epitel och bindväv (ektomesenkym).// ** //(////Veckorna som anges för de olika stadierna varierar något mellan olika litteratur.)//





När cellerna börjar organiseras så bildas alltså ett **//tandorgan//**, som består av tre delar.
 * 1) Det //hättformande emaljorganet//, **//"enamel organ"//**, kommer alltså från det //**ektodermala orala epitelet**// och som senare kommer att blir grunden till emaljen.
 * 2) //Tandpapillen//, **//"dental papilla"//**, som ger upphov till dentin och pulpa, och som omges av
 * 3) den dentala follikeln, **//"dental sac"//** ,**//"dental follicle"//**, som formger all stödjevävnad av tanden (periodontal vävnad).

Epitelial-mesenkymal interaktion
Under det tidiga utvecklingsskedet har många organ gemensamma drag. Sekventiella och ömsesidiga epiteliala-mesenkymala interaktioner styr organogenesen, något som tandutvecklingen är ett utmärkt exempel på.





Tänderna bildas som en följd av **//epitelial-mesenkymal interaktion (EMI)//**, interaktion mellan det orala epitelet och den underliggande mesenkymala vävnaden. **//Preameloblaster// //(PA////)//** ger signaler till de närliggande **//preodontoblasterna (PO)//** att differentiera på ett koordinerad sätt. Det sker i vissa sekvenser, i en viss ordning och det ger upphov till det som kallas **//"gradient of terminal differentiation"//**. Odontoblaster differentierar aldrig om **//"dental papilla"//** separeras från **//"enamel organ"//**. Om inte de mesenkymala cellerna i **//"dental papilla"//** fick signaler från de ovanliggande epitelcellerna skulle alltså inga tänder bildas.


 * Det dentala **//basalmembranet//** **(BM)** finns **__från__ det att //dental lamina// bildas __till att__ //predentin// sekreras.**
 * //**BM**//: __**medierar**__ **//epitelial-mesenkymal interaktion//**.
 * **//Preameloblasternas//** terminala differentiering **induceras av //odontoblaster// och //predentin//**.

**//"Inductive signaling"//** under odontogenes:

 * För att producera en tand (eller något annat organ) så måste epitel och mesenkym kommunicera med varandra.
 * Det sker en **//molekylär dialog//**: signalmolekyler / receptorer; transkriptionsfaktorer, extracellulära matrixkomponenter etc samverkar på ett komplicerat sätt.


 * Några molekyler och klasser:**


 * Tillväxtfaktorer:** **WNTs**, **BMPs** (bone morphogenetic proteins), **FGF** (fibroblast growth factor), **Shh** (sonic hedgehog)
 * Transkriptionsfaktorer:** **MSX1**, **MSX2** (både gen och genprodukt, därav samma namn; se nedan)
 * Homeboxgener**: familjer **HOX,** **PAX,** **MSX,** Homeboxgener = "verktygslådegener", vilket betyder att de utrycker proteiner som initierar andra geners uttryck. I många fall gäller detta uttryckandet av en viss sorts protein, en så kallad transkriptionsfaktor, vilken binder till DNA eller RNA under transkription eller translation och ökar effektiviteten av uttryckandet av andra gener. Med hjälp av dessa gener styr sedan verktygslådegenerna de nyutvecklade stamcellerna till sina respektive segment i kroppen, varifrån cellerna strömmar ut till kroppens olika delar och bildar de vävnader som behövs för att bilda en fullutvecklad individ. Dessa vandrande celler är bland annat neurallistceller (neural crest).


 * TGF-beta-superfamilj** = stor genfamilj med signalprotein som besitter liknande egenskaper, i detta fall celltillväxt och specialisering. De signalerar för en stor del av formationen av vävnad och kroppsdelar under fosterutvecklingen. Men de är även viktig i senare stadium av utvecklingen då proteinerna fungerar som kontrollerare av tillväxt och specialisering. Ett vanligt kännetecken för TGF-β är att proteinerna är utsöndrade som ett inaktiverat komplex som följaktligen har liten eller ingen biologisk aktivitet tills att det latenta komplexet blir nedbrutet och molekylen blir en aktiv signalsubstans.


 * Pitx2: //paired-like homeodomain 2//**, proteinkodande gen som kodar för medlemmar i homebox familjen RIEG/PITX. Proteinet som det kodar för fungerar som transkriptionsfaktor och har en viktig roll i utvecklingen av ögon, tänder och bukens organ.


 * BMP:** **//bone morphogenetic proteins,// BMP4** initierar tandutveckling från epitelet och **BMP4** från mesenkym sätter igång bildandet av emaljknuten i epitelet under budstage (knoppstadiet). När epitelcellerna i tandens klockstadie spe- cialiserar sig och börjar producera emalj är det bmp4 från odontoblaster som startar ameloblasternas differentiering. Olika **BMP** sätter också igång differentieringen av odontoblaster som bildar dentin, cementoblaster som bildar cement och de benbildande osteoblasterna.


 * SHH** : **//Sonic Hedgehog://** namnet på både genen och proteinprodukten (som sekreras). Mycket viktig vid fosterutveckling, men har även viktiga funktioner hos den vuxna individen.

Wnt signaleringsvägen reglerar viktiga aspekter av cellmigration, cellpolaritet, neural utveckling och organogenes under fosterutvecklingen.
 * WNT**: //**Wingless type integration (site).**// Wnts är sekrerade glykoproteiner och de innefattar nitton proteiner hos människor.


 * TNF:** //**Tumor necrosis factor**//; det är en proinflammatorisk cytokin som är involverad i många processer i kroppen så som cellproliferation, celldifferentiering, koagulation och apoptos med mera.


 * p21:** //**CDKN1A cyklin-dependent kinase inhibitor 1 A,**// regulerar cellcykelprocesser


 * Msx2:** //**msh homebox 2**//__**,**__ homeboxgen som kodar för protein som reglerar transkriptionsaktivitet och upprätthåller balans mellan överlevnad och apoptos för "neural-crest-derived" celler som är nödvändiga för normal kranio-facial utveckling.


 * Lef1: //lymphoid enhancer binding factor,//** transkriptionsfaktor som är viktig för WNT-signalvägen


 * TGF-beta:** //**transforming growth factor beta;**// tillväxtfaktor med receptorer på nästan alla kroppens celler


 * FGF:** //**fibroblast growth factor**//, familj med tillväxtfaktorer som är involverade i bland annat angionenes, sårläkning och fosterutveckling med mera.


 * Edar: //ectodysplasin A receptor//** och/eller proteinet ectodysplasin A1, ett protein med viktig funktion vid fosterutveckling


 * Lhx: //LIM homebox 6,7//** transkriptionsprotein


 * Barx1: //BARX homebox 1,//** homebox transkriptionsprotein


 * Dlx1**: //**distal-less homebox 1**//, homebox transkriptionsreglering


 * Ptc1**: **//patched 1,//** receptor för Shh och fungerar som tumörsupressorgen


 * Glis: //glis family zinc finger,//** transkriptionsfaktor


 * Runx2: //runt related transcription 2,//** protein som är nödvändigt för bl.a osteoblast differentiering


 * Activin:** tillväxt och differentieringsfaktor, finns olika typer, tillhör **TGF-beta-superfamiljen.**


 * Pax9: //paired box 9,//** transkriptionsfaktor, behövs för normal tandutveckling





**Fåglar med tänder**
Ett exempel på detta är att tänder kan bildas hos en kyckling genom att molart mesenkym från ett musembryo arrangeras så att interaktion kan ske mellan musmesenkymet och kycklingepitelet. (Kollar och Fisher 1980). Detta visar att signalerna även kan passera över artgränser och att de förlorade (tysta) tandgenerna hos (de allra flesta) fåglar inte förhindrar att det kan bildas tänder hos fåglar om rätt förutsättningar induceras.

Experimentella metoder för att studera **//"induction"//** mellan tandepitel och mesenkym:

 * Separation av epitel och mesenkym; som tidigare nämnts kan ingen utveckling av tänder ske om epitel och mesenkym skiljs åt.
 * Vävnadsrekombination, som i exemplet ovan med kyckling och mus.
 * Användning av kulor som innehåller bioaktiva proteiner. Rätt bioaktiva proteiner startar den molekylära dialogen.

Odontogenetisk potential hos dentala vävnader:

 * Innan //”bud stage”//:**
 * ”dental placode epithelium” + ”non-dental NC-derived mesenchyme” → tand.
 * ”early dental mesenchyme” + ”non-dental epithelium” → regression.


 * Efter //”bud stage"//:**
 * ”dental mesenchyme” + ”non-dental epithelium” → tand

Tandinitiering:



 * Molekylär grund**
 * **FGF8** (oralt ektoderm): Bestämmer de specifika ställen där tänder kan börja bildas
 * **FGF8** inducerar mesenkymet att uttrycka transkriptionsfaktorer som är avgörande för tandinitiering (**Lhx6 / 7, Pax9**)
 * Effekterna av **FGF8 antagoniseras av BMP.**


 * Betydelsen av vissa molekyler för tandutvecklingen**
 * Tandutveckling avstannar i **//”bud stage”//** hos möss som saknar Msx1, Lef1, Activin B A, Runx2 och Pax9.
 * Mutation av den mänskliga **MSX1** genen orsakar **oligodontia** (fler än 6 tänder saknas)
 * Homeobox genen **Otx2 (Pitx2, RIEG)** uttrycks i tandepitel hos möss under hela tandutvecklingen.
 * Mutation i den mänskliga motsvarigheten till denna gen orsakar (Axenfeld-)**Rieger syndrom** (ARS) (saknade tänder och defekter i navel och öga). Mutationer finns i tre varianter och det är följaktligen också tre gener som drabbats; typ 1 = PITX2, typ 2 (förmodligen) FOXO1, typ 3 FOXC1.



Brist på funktionell //"Sonic hedgehog"// (http://sv.wikipedia.org/wiki/Sonic_hedgehog) //(Shh)// i tand epitel leder till att

 * morfologin blir kraftigt störd
 * tandens totala storlek minskas
 * polariseringen och organisationen av dentin- och emaljutsöndrande celler störs



Brist på funktionell **//"Smoothened"//** (http://en.wikipedia.org/wiki/Smoothened) i tandepitel leder till

 * att den **första och andra kindtanden är sammansmälta**
 * brist **på polarisationen hos de emaljutsöndrande cellerna**
 * **reducerad epitelial proliferation**
 * **för tidig differentiering av de emaljutsöndrande cellerna**





Cytodifferentieringen följer en gradient
Ömsesidig induktion och differentiering sker alltså; från kusptoppen till spetsen på **//"cervical loop"//** tills kronan bildats. När kronorna bildats och mineraliserats kommer tandens rötter att börja bildas. När rötterna hårdnat börjar tandens stödjevävnader att bildas (**//rotcementet, parodontala ligament//** och **//alveolarben//**). Därpå bryter den färdiga tandkronan ut i munhålan. Rotbildning och cementogenes fortskrider tills en funktionell tand med omkringliggande stödjevävnad har färdigbildats.


 * Terminal differentiering av preodontoblaster och preameloblaster innefattar:**
 * utträde från cell cykeln
 * cellulär polarisation
 * syntes och sekretion av specifika predentin-/dentin- och emaljkomponenter

Dental lamina stage
6-7 fosterveckan - **//primära epitellisten =//** "**//t//** **//he primary epithelial band//**" (PEB) består av **//oralt ektoderm// //som förtjockats//****//.//** Runt vecka 7 så har " ** //the primary epithelial band// ** " växt ner i ektomesenkymet och det delas upp i två delar, en buccalt lokaliserad " ** //vestibular lamina"// ** och en lingualt lokaliserad ** //"////dental lamina", tandlist// **. ** //Dental lamina// ** bidrar till tandutvecklingen, där bildas tandanlagen.

Bud stage

 * 8-9 fosterveckan - **//bud stage//** (knoppstadiet) - den primära tandlisten, **//dental lamina//**, bildar epiteliala ansvällningar, knoppar,**//" tooth buds"//** och utvecklas till fem tillväxtcentra – **//tandorgan//** - i varje kvadrant som så småningom blir fem mjölktänder. De orala epitelcellerna prolifererar alltså och en förtätning av cellerna orsakad av celldelning kan också ses. **//"Tooth bud"//** kallas också för **//"tooth germ"//** och översätts med **//tandanlag//**.

Cap Stage
> > **//"Enamel organ" (EO)//** består av **//"outer enamel epithelium" (OEE)//**, **//"inner enamel epithelium" (IEE)//**, **//"stellate reticulum" (SR)//** och **//"stratum intermedium" (SI)//**. Dessa celler ger upphov till **//ameloblaster//**, som producerar emalj. Stället där **//"outer enamel epithelium"//** möter **//"inner enamel epithelium"//** kallas **//"cervical loop".//** När celler från **//"cervical loop"//** växer in i djupare vävnad bildas något som kallas **//"Hertwig’s epithelial root sheath"//**, eller **//Hertwigs rotskida//**. Rotskidans form avgör vilken form tandroten sedan kommer att få.
 * 10-13 fosterveckan - "//**cap stage"**// (hättstadiet) - e pitelcellerna fortsätter att prolifiera och förtätas i ektomesenkymet och de ansamlade cellerna upphör att dela sig och producera extracellulärt matrix. Den del av den ektodermala knoppen som befinner sig mest basalt blir invaginerad av mesenkymet. De mesenkymala cellerna i och runt invaginationen kommer att kallas ** //"dental papilla" (DP)// ** . ** //Dental papilla// ** (tandpapillen) kommer att ge upphov till ** //dentin// ** och ** //tandpulpa// ** . Själva hättan utgörs av den ektodermala epitelvävnaden och den kallas nu för "//**enamel organ"** (emaljorganet)//, eftersom emaljorganet kommer att ge upphov till **//emaljen//**. (Som nämndes tidigare har alltså emaljen ektodermalt ursprung och resten av tanden (ekto)mesenkymalt ursprung, som i sin tur har sitt ursprung från neural crest celler.) Den konvexa delen av hättan, alltså **//outer enamel epithelium//** består av kubiskt epitel och den konkava delen av cylindriskt epitel som sedan kommer att förändras. // Tandsäcken, // " // **dental sac"**, // bildas av stråk av ektomesenkym och avgränsar dentin- och emaljorgan från övrig bindväv.
 * **//Stellate reticulum//** är en grupp celler som ligger i mitten av emaljorganet i en tand som håller på att bildas. Dessa celler är stjärnformade och **syntetiserar glykosaminoglykaner**. När glykosaminoglykaner produceras, dras vatten in mellan cellerna och separerar dem. Mellanrummet mellan dem blir större och de behåller kontakten mellan sig med hjälp av desmosomer. Det resulterar i cellernas unika utseende. Stellate reticulum försvinner efter det att det första lagret av emalj har bildats.


 * **//Stratum intermedium//** är ett **skikt** som består av **två eller tre celler __//mellan//__ //inner enamel epithelium//** **och** de nybildade cellerna i //**stellate reticulum**//. Det **uppträder under klockstadiet**. (Stratum intermedium har hög halt av alkaliska fosfataser.) **Stratum intermedium** bildar tillsammans med **//inner enamel epithelium//** **tandemaljen**. Stratum intermedium är en del av emaljorganet.


 * //**IEE**// cellerna och **//DP//** cellerna hålls åtskilda av ett **//basalmembran//**, som försvinner när odontoblasterna differentierats.
 * "Under hättstadiet bildas primära emaljknutar, **//"enamel knots"//** i varje tandanlag, men deras roll i tandutvecklingen är ännu inte helt klarlagd. Den aktuella synen på emaljknutarna är att de är kluster av icke-delande //(icke prolifierande)// epitelceller. Dessa fungerar som **signalcentrum och inducerar kuspbildning** genom att **producera olika signalämnen**, till exempel BMP2, BMP4, fibroblast growth factor 4 (FGF4) och sonic hedgehog (SHH). När de primära **emaljknutarna försvinner, __bildas sekundära emaljknutar__** vid de framtida kusptopparna och dessa producerar **liknande signalämnen som de primära.** Dessa signalämnen representerar uttrycket av respektive gen vilket tyder på att tandutvecklingen står under stark genetisk kontroll." Ovan är citat från:http://dspace.mah.se/bitstream/handle/2043/15389/KU%20Ni%20Sa.pdf?sequence=2 (Kursivt är tillagt från PDF från föreläsning.)


 * **//"Cap stage"//**: en enda primär "**//enamel knot" (EK).//**
 * ** //Tidig "bell stage"// ** : det finns lika många sekundära " **// enamel knots//** som det finns kuspar.
 * **// "Enamel knots"//** påverkar tandens storlek och form.





Bell stage

 * 13-15 fosterveckan - "**//bell stage"//** (klockstadiet) - utvecklingen av tandanlaget fortsätter och **//"enamel organ",//** emaljorganet bildar en klockliknande struktur = **//"bell"//**. Emaljorganet antar kronans slutgiltiga form och cellerna differentierar till framför allt **//ameloblaster//** och **//odontoblaster//**, för att kunna bilda olika vävnader. Vid punkten där det inre och yttre emaljepitelet möts (**//cervikal loop//**), sker en kontinuerlig celldelning tills **kronformen har bildats** och från den här punkten utgår sedan epitelkomponenter som ingår i rotformationen. Tandorganen är nu färdigbildade i den primära tandlisten. En så kallad ersättningslist, initieras sedan där de permanenta tandanlagen kommer att bildas.

** //"Bell stage"// ** kan delas in i ett tidigt och ett sent stadium.

 * Early bell stage: **
 * ”Secondary enamel knots” bildas
 * Proliferation sker


 * Late bell stage: **
 * Terminal cytodifferentiation av preameloblaster och preodontoblaster sker.


 * Celler ** i stratum intermedium uppträder när ameloblasterna polariseras.



**Dentin**

 * De ** mesenkymala cellerna ** i den dentala papillen, ** //"dental papilla"// ** som ligger precis intill det inre emaljepitelet, ** //"inner enamel epitehlium"// ** ** differentierar till //odontoblaster// **, vilka producerar ** //predentin.// **
 * // Cellerna // deponerar det nyproducerade predentinet intill det inre emalj epitelet, ** //"inner enamel epitehlium"// **// och // cellerna "backar" sedan från det och lämnar **//predentin//** efter sig i sitt spår // . // **//Predentinet//** mineraliseras/kalcifieras senare och **//dentin//** bildas. Dentin bildas alltså från det område som ska komma att bli kronan, inåt och nedåt mot det område som kommer att blir pulpa och rot, alltså i cervikal riktning. Allt eftersom dentinet bildas drar sig odontoblasterna således mot mitten av ** //"dental papilla"// ** men deras utskott förblir inbäddade i dentinet och kallas **//"Tomes´ dentinal fibers"//** eller **//Tomes utskott.//**
 * **//Osteokalcin//** **finns i dentin**, men **ej i predentin**, men det har inget med mineralbildning att göra. (Det släpps vid mineraliseringsfronten och är ett hormon.)

Odontoblasternas differentiering

 * //**Preameloblasterna**// __** instruerar **__ de //**närliggande preodontoblasterna**// att differentiera i en speciell ordning, vilket ger upphov till en gradient med "terminal differentiation".
 * **//Odontoblasterna//** börjar differentieras av signaler från **"inner enamel epithelium"** (IEE).
 * **//Odontoblasternas//** differentiering **initieras** efter det att **IEE celler börjat att förlängas och polariseras**.
 * Då **//rotdentinet//** bildas **elongerar inte IEE cellerna längre**, med de **signalerar fortfarande** och får **//odontoblaster//** att **differentiera**.
 * **//Ektomesenkymala//** celler närmast **//den cellfria zonen//** blir **större**.
 * De ektomesenkymala cellerna delar sig med den mitotiska axeln vinkelrätt mot BM
 * **Dottercellerna** som är **närmast BM och IEE** blir **//(pre)odontoblaster.//**
 * **De andra dottercellerna** blir celler som tillhör **//"the subodontoblastic lager"//**.
 * **//Odontoblasternas//** differentiering karakteriseras av **elongering och polarisering.**
 * **Kärnan** är **basalt lokaliserad**
 * **//Sekretoriska odontoblaster//** är **post-mitotiska, polariserade**, **elongerade** celler.
 * Cellerna i **pulpan** __**behåller kapaciteten att differentiera**__ till **//reparativa odontoblaster//**.

**Ob** = odontoblaster, cylindriska celler. Man ser tydligt de smala kanalerna (dentinal tubules), som löper från odontoblasterna genom predentinet och dentinet till gränsen mot emajlen. Dessa kanaler är mycket viktiga för bildningen och underhållet av dentin. **Pd** = predentin som inte ännu förkalkats **D** = dentin **E** = emalj **Ab** = ameloblaster, tydligt cylindriska celler **B** = käkben **Dp** = tandpulpa

Bildning av m anteldentin

 * Mantel dentin = det första lagret av primär dentin som uppträder i början av dentinogenes. Manteldentin saknar "dentin tubules". ≈ 100 μm tjock hos människor.
 * Vesiklar från matrix knoppas av från odontoblast.
 * Membranbundna vesiklar i vilka de första mineralkärnorna finns uppstår.
 * Mineralkristallerna tillväxer, vesiklarna brister och smälter samman med angränsande kluster.


 * Matrixvesiklar**
 * Mineralkärnor uppträder i vesiklar som har knoppats av från odontoblaster.
 * Oorganiska mineralkristaller (Hydraxiapatit) växer och smäter samman och deponeras extracellulärt i ett nätverk av ** kollagenfibriller. **
 * Efter denna inledande fas, ändrar ** //odontoblasterna// ** sitt // modus operandi //



**Dentinogenesis imperfecta**

 * Typ I: kollagen mutation (jfr OGI)
 * Typ II: DSPP mutation (4q21-q23)


 * Under dentinogenes, finns en sub-odontoblastisk celltät zon.
 * Detta ersätts av en cellfri zon efter att dentinogenesen är klar.
 * Under dentinogenesen uuträder en så kallad predentin zon och den finns sedan alltid kvar



**Predentin**

 * Ligger vid den pulpala delen av dentin.
 * Mineraliserad organisk matrix, främst kollagen.
 * Tjocklek 10-30 μm beroende på läge och typ.
 * Bildas vid dentinogenesen och finns sedan närvarande så länge tanden lever.

**Primärdentin**

 * Utgör stor del av dentinet.
 * Produceras i hög hastighet under tandbildningen.

**Sekundärdentin**

 * I princip samma sak som primärdentin.
 * Produceras dock i betydligt långsammare takt.

**Tertiärdentin**

 * Bildas senare i livet beroende på trauma, karies, restaureringar osv ...

Morfologiska särdrag hos dentin

 * Dentintubuli med odontoblastprocesser når till dentin-emaljgränsen. Cytoplasmiska utskott som lämnats kvar allt eftersom dentinogenesen fortskridit.
 * Inkrementslinjer återspeglar att dentinen bildas/tillväxer rytmiskt (von Ebner linjer).
 * Sklerotisk dentin: dentinkanalerna har utplånats genom förkalkning- en fysiologisk åldersrelaterad förändring.



Utgör huvuddelen av primärdentinet.
 * "Circumpulpal dentin"**


 * "Circumpulpal dentin" är uppdelad i:**

Den huvudsakliga produkten från odontoblasterna under dentinogenes
 * Intertubulärt dentin:**

Dentin utsöndras perifert till "dentin tubules": innehåller inga kollagenfibrer.
 * Peritubulärt (intratubulärt) dentin:**


 * Circumpulpal dentinbildning**
 * odontoblaster har blivit större och "junctional complex" har etablerats mellan dem.
 * matrixvesiklar bildas inte längre
 * prokollagen utsöndras tillsammans med en pool av PG i den proximala delen av predentin.
 * Ytterligare komponenter vid mineraliseringsgänsen är DPP, osteokalcin, och en andra pool av PG


 * Predentin**
 * Predentin är lokaliserat mellan det mineraliserade dentinen och de aktiva odontoblasterna.
 * Består av ett nätverk av kollagenfibriller och PG.
 * Mognad av matrix
 * Nätverket är mindre tätt närmare cellkropparna eftersom de fibriller som bildats blir tjockare då kollagenmolekylerna tvärbinder.


 * Matrixkomponenter i dentin**
 * Kollagen 85-90%: typ I samt små mängder typ V
 * Icke-kollagena makromolekyler 10-15%:


 * Dentin-specifika proteiner: **
 * Icke-kollagena proteiner som finns i ben
 * Proteoglykaner
 * Tillväxt- / signaleringsfaktorer





**En högkristallin vävnad**
media type="youtube" key="f_Gdl0C4CnY" width="420" height="315" align="center"


 * Mogen emalj**
 * 96% (i vikt) oorganisk mineral
 * 1-2% (vikt) organiskt material
 * 3-4% (vikt) vatten

Emaljen är kroppens hårdaste vävnad och den enda hårdvävnad i kroppen som är av **epitelialt** ursprung. Emaljen är uppbyggd av **emaljprismor**, som består av buntar med mycket tätt packade och väl organiserade (calcium) **hydroxidapatitkristaller**. Varje prisma har bildats av fyra ameloblaster. Prismorna är orienterade från emalj-dentin-gränsen mot emaljytan. Det yttersta skiktet består av så kallad aprismatisk emalj. **Emalj är semitransparent** och det går alltså att delvis se igenom den. En tands färg avgörs därför till stor del av vilken färg dentinet har, som ju alltså skiner igenom. Sekretoriska ameloblaster bildar **//primäremalj//** som **utgör hela emaljens tjocklek** och är en organisk matrix. I primäremaljen finns det mineral och ca **30 %** **organsikt material.** Om primäremalj dissekeras ut och undersöks så finner man att den inte är speciellt hård, föreläsaren liknar konsistensen vid kanten på en brieost. När **ameloblasterna** har producerat **//primäremalj//** så ändrar de karaktär. De blir **lägre** till sin form och hjälper nu till att **avlägsna** **organisk substans.** Mer och mer **mineral kan bildas** och emaljen kommer så småningom att **mogna till 96 % mineral**. Skillnaden mellan **emaljbildning** och **dentinbildning** är att **predentin** och **dess mineralisering** ligger väldigt nära varann i tid, de kan sägas ske **samtidigt**. Vad det gäller **emalj** sker alltså **först bildning av en primäremalj** (som alltså har sin fulla tjocklek, men ej sin fulla hårdhet) som sedan **behöver tid** på sig för att **mogna** till den definitiva emaljen.


 * Emaljbildningens övergripande steg**
 * 1) Matrixbildning när emaljproteinerna, till exempel **amelogeniner,** produceras och emaljen byggs upp till sin slutliga form och tjocklek.
 * 2) Mineralisering, när den utsöndrade matrixen så gott som omedelbart mineraliseras till cirka 30 procent.
 * 3) Mognadsfasen, när den slutliga mineralisationen äger rum.

Celler från det inre emaljepitelet, ** //"inner enamel epthelium"// ** differentierar i stället till ** //ameloblaster// **, som producerar emalj. I takt med att dentinet bildas och mineraliseras differentieras **//preameloblasterna//** helt och blir så kallade **//sekretoriska ameloblaster,//** och de kan börja sekrera emaljmatrix.

**//Ameloblasternas//** differentiering börjar med att celler från **//"inner enamel epithelial cells"//** förlängs och deras **intracellulära organeller reorienteras**. De flesta typerna av epitelceller är polariserade och har en **basal de**l som är i kontakt med **//basalmembranet//** och en **apikal del** där sekretion och absorption etc sker. När **//"inner enamel epithelial cells"//** differentierar till **//preameloblaster//** så orienteras den **sekretoriska delen** så att den kommer att hamna mot **//basalmembranet//**, alltså mot det som kallas **//"dentin enamel junction" (DEJ)//**, det vill säga det som kommer att bli gränsen mellan emalj och dentin (emalj-dentin gränsen). Denna process kallas följaktligen för **//repolarisering//**. **//Ameloblasterna//** rör sig alltså i andra riktningen jämfört med **//odontoblasterna//**, det vill säga från kanten av **//"inner enamel epthelium"//** i **//"stellate reticulum"//** uppåt mot det som kommer att bli tandens mest apikala del.




 * Efter att syntes och sekretion har slutförts av de sekretoriska ameloblasterna differentierar de och blir så kallade **//"maturation ameloblast"//**. Deras uppgift är att svara för den fortsatta mineraliseringen av emaljen så att den hårdnar till sin fulla hårdhet, med ungefär 96 viktprocent mineral.

media type="youtube" key="SqLhcyq229U" width="560" height="315" align="center"

media type="youtube" key="LVC4_FIEeFs" width="560" height="315" media type="youtube" key="0pzIRg8cW4A" width="560" height="315" align="center"


 * Differentiering av ameloblaster**
 * ameloblaster tillverkar emalj
 * ameloblaster differentierar från **//"inner enamel epithelium"//** **//(IEE)//**.
 * emaljorganceller är av ektodermalt ursprung.
 * progenitorcellerna är först tillplattade och senare kubiska med en centralt belägen kärna.

**"Inductive stage"**

 * **Ameloblast differentiering** __initieras__ genom närvaron **av predentin.**
 * IEE celler **elongeras** och blir **preameloblaster**.



**Initialt sekretoriskt stadium**

 * **Polariteten** förändras.
 * Preameloblasterna **elongerar ytterliga**re och blir **postmitotiska, polariserade, sekretoriska ameloblaster.** De är runt 40 mikrometer långa, men bara ca 4 mikrometer breda. De är alltså väldigt långa och smala.
 * Inga "Tomes utskott" finns ännu.



**Sekretoriska ameloblaster**

 * Sekretoriska ameloblaster är **polariserade, avlånga celler med cytoplasman full av organeller.**
 * Ameloblasterna **utsöndrar organisk matrix**: framför allt **emaljproteiner och enzymer**
 * **Tomes utskott** bildas.

Tomes utskott är ameloblastens sekretoriska utskott. De har en triangulärt format avslut som kan liknas utseendemässigt vid ett spjälstaket ( picket fence) och de **secernerar primäremaljmatrix.** Små **vesiklar** som innehåller primäremalj **skickas ut från utskotten**.

[[image:bild21.png]]
// Ameloblaster utsöndrar emaljmatrix. Bredvid emaljskiktet finns smal zon med ameloblastist cytoplasma som ser ut att vara skild från den största delen av cellens massa genom en "terminal bar apparatus", som i själva verket utgörs av "tight junctions" mellan angränsande ameloblaster. Den smala zonen av apikal cytoplasma som syns nedanför "terminal bar apparatus" kallas Tomes utskott (vit pil). Inne i ameloblasternas cellkroppar ses sekretoriska granuler (svart pil) som frigörs genom exocytos. //

**Mognad(s ameloblaster) - "maturation stage"**

 * Detta steg sker **när primäremaljen har fått sin fulla tjocklek**.
 * Ameloblasterna **minskar i höjd**, de blir kortare, men de är **fortfarande mycket polariserade**.
 * **"Tomes utskott" försvinner**.




 * En cyklisk process sker:**
 * Vatten och organiskt material avlägsnas
 * Oorganiskt material läggs till

Det är inte så att cellerna blir **//"ruffle ended"//** och **//"smooth ended"//** och sedan för alltid är differentierade så. De är omväxlande **//"ruffle ended"//** och **//"smooth ended"//**. De kan byta morfologi och funktion ca 3-4 gånger.
 * Detta reflekteras i morfologin:**
 * **//"Ruffle-ended"// -** ameloblast - **cellmembranet** är kraftigt **veckat**, ungefär som hos en osteoclast. Syftet är att **öka ytan** för att **fragment från primäremaljproteinerna** som brutits ner ska kunna **absorberas effektivt.** Detta gör att emaljen så småningom då blir nästan helt mineraliserad. Det går från 30 % mineral till ca 96 %.
 * **//"Smooth ended"//** - ameloblast - utsöndrar (förmodligen) **joner** som **neutraliserar pH** och **//jonerna bygger också upp mineralkristallerna//**.


 * Emalj med full tjocklek utgörs först av primäremalj**
 * Primäremalj innehåller ≈ 30% mineraler och höga halter av emaljproteiner
 * **Emaljproteinerna** avlägsnas med hjälp av **proteaser** (proteinnedbrytande enzymer) under mognadsfasen och (färdig) emalj bildas. Det intressanta är att det redan från början byggs in proteaser i primäremaljen. Till exempel MMP20 (matrixmetalloproteas). MMP20 hittades initialt i primärdentin, men har sedan hittats även på andra ställen i kroppen.



mognad och ersätts av apatit.
 * Amelogenin:** Amelogeniner är en grupp proteiner, syntetiserade av ameloblasterna och involverade i amelogenesen i huvudsak under den sekretoriska fasen, dvs när utsöndringen av det organiska matrix sker. Hos människan har två gener för amelogenin identifierats, en på Y-kromosomen och den andra på X-kromosomens korta arm. Amelogeniner är hydrofoba proteiner, rika på aminosyrorna pralin, glutamin, leucin och histidin. De utgör 90% av de proteiner som utsöndras av ameloblastcellerna, de celler som bildar emaljen. Amelogeninerna försvinner sedan gradvis under emaljens

mognat. En möjlighet son föreslagits är att enarneliner kan påverka emaljkristallernas form och storlek.Mogen emalj innehåller förutom enamelin lågmolekylära lipider och organiska syror som citronsyra och mjölksyra i mycket låga halter.
 * Enamelin** involverad senare under emaljbildningen. Enamelin är det störta emaljproteinet. Enamelin är glykoliserat med hexosamin och sialinsyra. Det har både sura och basiska regioner, och har delar som är hydrofoba. Det finns koncentrerat där kristaller tillväxer och finns kvar efter det att emaljen

delar under emaljens mognad. Man finner ameloblastin främst mellan kristallstavarna.
 * Ameloblastin/Sheathlin**: är rikt på prolin, glycin och leucin. Det har molekylvikten 65-70 kD när det bildas, varefter det sönderdelas i mindre


 * Tuftelin;** surt protein som behövs för emaljmineralisationen


 * KLK4- //kalikrein related peptidas 4//**, proteas


 * Enamelysin** = **MMP20 //matrix metalloproteinas//**, bryter ner ECM och har roll i vävnadsmodulering och embryonal utveckling.



** Mineralbildning under amelogenes **

 * **Mineralbildning kan eventuellt induceras av enamelin** under den primära emaljbildningen. Förmodligen är det så att det räcker med att kristallbildningen sker närmast dentin-emalj gränskiktet för att kristallbildningen ska komma igång.
 * Detta ger långa, tunna, kontinuerliga kristaller.
 * Dessa växer i bredd och mognar till helt mineraliserad emalj, allt eftersom att de proteolytiska enzymerna avlägsnar **//amelogenin//**.
 * **MMPs** syntetiseras i en inaktiv proenzymatisk form som sedan kan aktiveras. Detta sker även här, **//MMPs//** finns i primäremaljmatrix redan från början och aktiveras när det är dags att bryta ner matrix. Även **KLK-4** tillförs här på ett lite senare stadium. MMP finns alltså inbäddat i hela primäremaljmatrixens tjocklek och aktiveras inifrån vid EDJ. **//MMPs//** bryter ner **//amelogenin//** och **//ameloblastin//** med mera.
 * Nedbrytningen sker inte hur som helt, det finns ett system och nedbrytningen sker systematiskt. Det behöver vi inte kunna, men kontentan är att det finns en struktur kring nedbrytningen. Amelogenin är initialt väldigt hydrofobt, men ändrar karaktär då den bryts ner. Då blir den vattenlöslig och när nedbrytningen sker så fungerar en del av de nedbrutna komponenterna som signalsubstans. Det är alltså inte bara fragment som ska slängas utan vissa av dem har uppenbarligen en signalerande funktion. I dagsläget vet vi inte mycket om det, även om vi börjar förstå mer och mer.

Emaljmineralisering
De mineraliserade kristallerna deponeras i rät vinkel i förhållande till den sneda ytan på Tomes utskott.

Därför bildas emaljprismorna i en vinkel gentemot cellernas rörelseriktningen och ameloblasternas längdaxel. Cellerna backar ju och Tomes utskott har ett spetsigt avslut. Det gör alltså att kristallerna växer vinkelrätt mot hur ameloblasterna rör sig bakåt. Förmodligen är det så att det räcker med att kristallbildningen sker närmast dentin-emalj gränskiktet för att kristallbildningen ska komma igång.

Skyddande stadium - "protective stage"

 * **Emaljmognaden är klar**, den har nu mognat ut till sin fulla mineralgrad.
 * **Ameloblasterna blir kubiska,** de förlorar sin polarisation och hela sitt syntesmaskineri.
 * Ett basal lamina-liknande materialet utsöndras på emaljen: **//"enamel cuticle"//** eller emaljcuticula. De klär och skyddar emaljen som fortfarande ligger omgiven av mjukvävnad och inne i alveoler. **//Emaljcuticulan//** **skyddar emaljen** **från** att **brytas ner** och påverkas av exempelvis **osteoclaster.**
 * **//Emaljcuticulan//** varar till **tanderuption,** då den minskar och **smälter samman med det orala epitelet**.





Ameloblasters livscykel

 * "Typiskt tentafråga"**


 * Initiation
 * Proliferation
 * Morfogenes
 * Organisation och differentiation
 * Sekretion
 * Maturation
 * Protektion


 * 1) Ameloblaster är IEE-celler, det finns ett basalmembran som skiljer dem åt från tandpapillen
 * 2) På grund av de olika signalerna börjar de elongera och hamnar i ett initialt sekretoriskt stadium
 * 3) Sedan blir de till fullfjädrade sekretoriska ameloblaster med Tomes utskott som börjar att producera primärdentin.
 * 4) De mognar sedan, förkortas och blir växelvis till **//"ruffle-ended"//** och **//"smooth ended"//** ameloblaster.
 * 5) Slutligen hamnar de i det protektiva stadiet då de är ytterligare förkortade och har utsöndrat ett skyddande lager; emaljcuticuala.






 * A** - ameloblaster
 * B** - emalj
 * C** - kondenserad epitelskikt
 * D** - kapillärer
 * E** - "terminal bars"
 * F** - Tomes" processes / utskott
 * G** - dentin
 * H** - dentin-emaljgränsen

**Bildningen av emalj sker rytmiskt**

 * **//Striae av Retzius, Retzius linjer//**. Retzius striae är **inkrementlinjer,** tillväxtlinjer, i emalj. På emaljytan syns de som räfflor, **perikymata** och är resultatet av stopp eller inbromsning av prismornas tillväxt. På tvärsnitt syns de som koncentriska ringar, på längdsnitt som en serie linjer. Man kan likna dem med årsringar hos ett träd och de är resultatet av den periodiska tillväxten av emaljen.
 * **//Perikymata -//** Perikymata (uttal: peri·ky·ma·ta, med betoning på i, y och efterföljande ma) är ytmanifestationen av Retzius inkrementlinjer.




 * **//Dentin-enamel junction, dentin-emaljgränsen, EDJ//**
 * **//"Enamel tufts", emaljbuskar//** = en mineralisationsföändring vid **//EDJ//**. Det finns kvar en **del emaljproteiner.**
 * **//Enamel lamellæ, emaljlameller//** - förskjutningar i emaljens kristallplan. När man tittar på tanden utifrån kan det se ut som om man har en spricka i tanden. Men det är inte en substansdefekt, det går inte att sticka ner en sond i, att det ser ut som en spricka är alltså ett optiskt fenomen.




 * //"Enamel tufts"//**, **//emaljbuskar//** indikeras av den vita pilen.

Ett strukturlöst yttre lager av emalj ca 30 um tjockt hittas oftast vid cervikalområdet och mindre ofta vid kusparna. Inga prismatiska konturer är synliga, och apatitkristallerna ligger parallellt med varandra och vinkelrätt mot Retzius striae. Detta skikt, kallas prismlös emalj, och det kan vara kraftigare mineraliserat. Gränsen mellan emalj och dentin (DEJ) utgöra av en vågig linje. Gränsen indikeras på bilden nedan av den svarta pilen. E står för emalj och D för dentin.

Störningar i emaljbildningen
En störning som drabbar de emaljbildande cellerna, ameloblasterna, under deras sekretions- och/eller mineralisationsfas kan ge upphov till en bestående defekt. Är störningen lokal till sin karaktär drabbar den enstaka tänder eller en grupp granntänder. Är störningen generell men under en begränsad tidsperiod av sjukdom eller miljö kan också ge upphov till en störning av generell karaktär.

Yttre, miljöbetingade emaljdefekter kan orsakas av generella eller lokala faktorer. Lokala orsaksfaktorer kan vara trauma, infektion eller strålning. Exempel på generella faktorer är bristtillstånd, sjukdomar, läkemedel eller andra kemiska medel i miljön. Fluor och tetracyklin är välkända kemiska medel som för- orsakar specifika störningar i emaljen. Näringsbrist, metaboliska störningar och infektionssjukdomar har också påståtts kunna förorsaka mineraliseringsstörningar.


 * Emaljbildningen är mycket känslig för miljömässiga faktorer:**
 * hypoxi - syrebrist
 * undernäring (malnutrition)
 * för mycket fluor (fluoros) (kan ge bestående kraftig missfärgning och i allvarlig fall substantiella defekter) Det kan finnas mycket fluor i vattnet, vanligt i Tanzania.
 * tetracyklin (bredspektraantibiotika) - kan ge bestående kraftig missfärgning.
 * trauma - exempelvis slag, eller en infektion. Vanligt att barn till exempel får en smäll på en mjölktand, vilket påverkar tandanlaget för det permanenta tandanlaget under. Det är oftast inte en funktionell defekt utan har betydelse för utseendet. Mineraliserigen har störts så att vita fläckar bildats där mineraliseringen inte är 96 %. Emaljen är då mindre genomskinlig där och ser mer vit ut.

//Bilden nedan visar missfärgning på grund av tetracyklin//

Neonatallinjen (NNL) kallas den inkrementlinje som oftast ses tydligast i primära tänders emalj och dentin. Linjen representerar hur långt emaljen respektive dentinet har bildats fram till födseln. NNL tecknar sig runt tandkronan, liknande en årsring i ett träd. Beroende på graviditetslängd och tandens utvecklingsstadium ses NNL i olika positioner beroende på tandgrupp (i primära tänder och första permanenta molaren) och individ. Födseln, som innebär en stor förändring för individen, påverkar även ameloblasterna och därav linjens uppkomst. Andra metaboliska eller fysikaliska större förändringar i kroppen under tandbildning ger också upphov till inkrementlinjer i emaljen. Beroende på vilken tand och var förändringar sitter går det alltså att tidsbestämma när förändringen skedde. Om ett barn till exempel drabbas av en febersjukdom när barnet är 2 månader kommer de att påverka de tandkronor som bildades då. Det kommer inte att påverka de tänder som inte ännu har undergått amelogenes.
 * Neonatallinjen**

Amelogenesis imperfecta
Amelogenesis Imperfekta (AI) är en genetiskt betingad mineraliseringsstörning som drabbar emaljen hos alla eller flertalet tänder i ett bett. (En västsvensk siffra säger att 1 på 4000 barn drabbas.) Sjukdomen orsakas av mutationer i de gener som reglerar amelogenesen. Ärftlighetsmönstret varierar. AI är en heterogen grupp av emaljstörningar med varierande grad av emaljhypoplasi, hypomineralisation eller bådadera. Termerna nedan, **//hypoplasi, hypermineralisation//** används oavsett orsaken till att defekten uppstått, alltså inte bara vid **//AI//**.

Flera gener kan vara defekta.
 * 1) **hypoplastisk typ** - emaljvolym saknas (a-d). Primäremaljen har inte bildats på rätt sätt, det saknades emalj redan på det stadiet.
 * 2) **hypomaturationstyp** / **hypomineraliserad** - tandformen är intakt, primäremaljen har bildats korrekt, men mineraliseringen har inte skett som den ska. (e-h)
 * 3) **//hybridformer//**



Störningen är som regel mer uttalad i det permanenta bettet än det primära.

**Amelogenin mutation**

 * **//Hypoplastisk AI//** - eftersom det kvantitativ viktigaste proteinet i emaljmatrix är **//amelogenin//** så ger en defekt i den genen ett defekt protein, vilket då kommer att leda till hypoplasi.
 * Den första gen man kunde påvisa orsakade **//AI//**.
 * X-linked
 * Xp22



**Enamelin mutation**

 * Hypoplastisk AI - fel anatomisk form. Tänderna blir randiga.
 * Autosomalt dominant
 * 4q21



**MMP20 mutation**

 * Hypomaturations, hypomineraliserat AI - ett proteas som är muterat. Anatomin är bra men eftersom emaljproteinerna inte kunnat avlägsna/brytas ner så har inte emaljen hårdnat som den ska.
 * Autosomalt recessivt
 * 11q22

**KLK-4 mutation**

 * Hypomaturations, hypomineraliserad AI - i stort sett rätt form, men mineralisationen är inte defekt. På bilden syns även en melanininlagring i gingivan. Det är inget som har med KLK-4 mutationen att göra. Melanininlagring är vanligt förekommande och är egentligen ingen defekt.
 * Autosomalt recessivt
 * 19q13



**FAM83H mutation**

 * Hypomineraliserad AI - någon sorts membranprotein som är stört.
 * Autosomalt dominant
 * 8q24.3



**Bristande emaljproduktion kan vara ett symtom som beror på ett syndrom (en ansamling av syntom)**

 * exempelvis Jalilis syndrom:**
 * autosomalt recessivt - individerna har en defekt i ögats stavar och tappar samt i emaljen.
 * mutation av CNNM4 genen på 2q11 - har en central betydelse vid emaljbildningen



MIH är en utvecklingsstörning där emaljen på en till fyra permanenta första molarer är hypomineraliserad. Ofta finns samtidigt emaljopaciteter på incisiver. MIH orsakas av en störning i tidig emaljbildning. Etiologin är oviss. Prevalensen är 15–18 % hos svenska barn, varav ca 6 % har grava skador. 6or in incisiver bildas alltså ungefär samtidigt, vid födseln eller strax därefter. Det är också då som någonting händer som påverkar emaljen. Det finns teorier om vad, men ingen vet säkert (ex den ökade användningen av antibiotika). Förekomsten varierar mycket mellan olika årskullar. Det mest ett estetiskt problem.
 * //”Molar incisor hypomineralisation” MIH//**



** Rotbildning **
**//Det inre//** och **//yttre emaljepitelet (IEE, OEE)//** möts i det cervikala området och bildar den epiteliala rotskidan, //**Hertwigs epiteliala rotskida**//, //**Hertwig's root sheath = HERS**// som växer in i mesenkymet och börjar **bildandet av roten**. I rotskidan differentierar inte längre IEE celler till ameloblaster (inget emalj bildas alltså), men de **inducerar** fortfarande celler från **//"dental papilla"//** till att bli oontoblaster som kan bilda "**//rotdentin"//**. Det sker på **pulpasidan** av **//HERS//**. När det är klart **fragmenteras** rotskidan och odifferentierade ektomesenkymala celler från **//"dental follicle"//** kan migrera till rotytan. Dessa celler differentierar till **//cementoblaster//** som sekrerar **//cementoid//** som mineraliseras och bildar **//rotcement//**. Fragment av **//HERS//** kallas **//"epithelial rests of Malassez"//** och de bildar ett nätverk kring roten i **//periodentalligamenten//** (PDL). **//"Epithelial rests of Malassez"//** funktion (om de har någon är i dag okänd.)


 * Bilden ovan:**
 * //**Kronan**// har i stort sett **bildats**. **//Emaljen//** har i alla fall nått sin **fulla tjocklek** och mineraliserats. Preparatet är urkalkat och det vita som syns är tomrum där emaljen, som ju mest består av mineral har försvunnit.
 * Den emalj som **inte försvunnit från snittet** är **//preemalj//** som **ska mineraliseras färdigt**. Eftersom bildningen av tanden följer en gradient och börjar apikalt så är tanden mest klar vid kusparna.
 * Även **//dentin//** syns på bilden, men den är **långt ifrån färdigbildad**. Odontoblasterna håller fortfarande på att bilda **//primärdentin//**, men de har tid på sig, roten har inte börjat bildas ännu.
 * Rester av **//emaljorganet//**, med ameloblaster som blivit förkortade, nästan platta och hamnat i det protektiva stadiet finns, likaså rester av det ** //yttre emaljepitelet// ** som nu kallas för ** //reducerat emaljepitel.// **
 * Längst ner syns att det inre och det yttre emaljepitelet möts och växer ihop, lite som en tub, eller en strumpa. Det är ** //Hertwigs epiteliala rotskida.// ** På samma sätt som ** //IEE// ** i kronan ** //inducerade odontoblastbildning// ** så inducerar nu **//IEE//** odontoblastbildning i roten, däremot ska de själva inte producera emalj. Emalj finns ju normalt inte i roten.


 * Bilden ovan:**
 * Här har vi kommit lite längre än på den förra bilden. Kronan är helt klar och dentinbildningen har kommit betydligt längre.


 * Rotskidan syns tydligt, den består endast av ** //OEE// ** och ** //IEE// ** . De **//IEE//**-cellerna kommer att skicka en signal till tandpapillen så att det bildas odontoblaster på insidan. På bilden syns att det börjat ske, ** dentin har bildats apikalt i rotskidan ** . Allt eftersom //**dentinet**// **bildas** så börjar själva **rotskidan att spricka upp**, kvar blir **//epiteliala rester//**. När det epiteliala skiktet spricker upp så kommer **//mesenkymala celler//** på det **nybildade** **densitets**** utsida ** att börja ** bilda rotcement **.


 * **//Cementoblasterna//** är celler av **//mesenkymalt ursprung//** som kommer från ** //tandsäcken, "dental follicle"// **, den bindväv som omger ** //emaljorgan// ** och ** //tandpapill// ** . Det finns ** två typer av //rotcement// **// , //** ett ** som ** täcker hela roten ** och ** ligger närmast ** roten. Det utgörs av ett ** tunt //acellulärt// skikt ** , alltså utan celler. ** Utanför ** det finns ett ** annat lager rotcemen ** t med ** celler i lakuner, ** alltså ett ** //cellulärt// lager. **Detta lager ökar med stigande ålder. Det ser ut som i ben, där osteocyter ligger i lakuner, fast här är det cementocyter som ligger i l//**akuner**//. Från varje **//lakun//** löper **//canaliculi//** ut och i dessa finns tunna utskott från osteocyter, eller i detta fall cementocyter. Denna typ av cement finns mest vid rotspetsar och vid funktion (om det finns någon). Det finns de som hävdar att detta behövs då en tand erupterar något mer då dess krona slits. Detta rotcement skulle då alltså kompensera för det.


 * //**Rotcement**// är en **mineraliserad kollagen vävnad**. Mineralinnehållet är något lägre än ben. **//Cementoblaster//** är långväga osteoblastsläktingar och rotcement är benliknande, men inte ben. Rotcement har varken nerver eller kärl. Rotcement remodelleras inte, så som ben gör, däremot så kan rotcement läka om det skadats.


 * Det gula som syns på bilden är det första skiktet av ** //rotcement// **, vars funktion är att ** skydda dentinet ** och ** förankra tanden i benet. ** I rotcementet kommer **kollagena fibrer** att förankra tanden i benet.


 * Eftersom **//HERS//** bryts upp apikalt allt eftersom dentinet bildas så **tappar** de **//epitelcellerna//** **kontakt** med //**emaljorganet**//. **//HERS//** rotskida fortsätter dock att växa nedåt så långt som roten ska blir lång. **//HERS//** viker också av snett, något horisontellt, så som följaktligen också roten kommer att se ut.




 * Bilderna ovan:**
 * (Bilden till vänster) **//Dentinet//** är smalt, det kommer att tillväxa, **//pulpan//** kommer att ta upp betydligt mycket mindre plats när tanden är färdigbildad.
 * (Bilden till höger, ett annat snitt.) Här ses **//predentin, dentin, odontoblaster, pulpa, HERS//** och **//cementoblaster//**.



**Rotcement -** **sammanfattning**

 * acellulärt cement
 * cellulärt cement med cementocyter i lakuner
 * mineraliserad kollagen vävnad med ett HAP innehåll på ca 45-55 %
 * liknar ben, men är det inte
 * har varken kärl eller nerver
 * remodelleras aldrig

** //HERS// - sammanfattning **

 * **//HERS//** består av ** //OEE// ** och ** //IEE// **
 * ** //IEE// ** ** signalerar ** till ** //mesenkymala celler// ** att det ska
 * ** differentiera ** till **//odontoblaster//** och
 * börja bilda // **predentin** // som sedan blir till ** //dentin.// **

**//Periodentalligament, PDL// och "//epithelial cell rests of Malassez ERM"//**
Periodontalligament omger roten. Då epitelskiktet från HERS spricker upp så bildas som nämndes ovan epiteliala rester, dessa upptäcktes av Malassez och är följaktligen döpta efter honom, alltså kallas de "**//epithelial cell rest of Malassez"//**, **//ERM//**. Det är ett nätverk av epitelkroppar runt roten. Tandens rot omges alltså av periodontalligament och i det finns ett nätverk av epitel. Varför det är så och vad de har för funktion vet vi inte. Det vi vet är att eftersom det finns epitel så kan det bildas cystor.

Definitionen på en **//cysta//** är: //ett **epitelklätt hålrum.**// **//ERM//** kan alltså bidra till bildning av cystor.

Det spekuleras i att **//ERM//** har en funktion i att behålla tandroten intakt och bevara **//periodontalligamentet, PDL//**. Ben och tand med sitt rotcement skiljs bara åt av ett tunt bindvävsskikt. Varför växer de inte ihop? De kan de göra, exempelvis vid trauma. Det kallas då ** //ankylos// ** = benet har vuxit ända in i tanden. ** //Periodontalligamentet// ** gör att tanden har en viss flexibilitet, det är lite eftergivligt, Om tand och ben vuxit samman ** tappas den fjädrande effekten ** och det påverkar ** även akustiken **. Om man knackar på en tand som drabbats av ankylos så låter det i hela huvudet på patienten. ** //Periodontalligamenten// ** har alltså även en akustiskt dämpande funktion. Det förändrade ljudet har också en diagnostiskt funktion, tandläkaren kan höra att det låter annorlunda när hen knackar med en sond på en ankylostand. (http://www.internetodontologi.se/dyn_main.asp?page=125)





**Periodontalligament**

 * syftet med PDL är att förankra tanden i benet
 * en relativt tät bindväv som fäster **//rotcementet//** i alveolarbenet
 * **//PDL//**-bredden är ca 0,15 - 0,4 mm, alltså mycket tunt
 * **//kollagenfiber//** går från rotcement till det kortikala benlagret (och filtben som finns i alveolerna).
 * Vid extraktion utnyttjas kunskap om dessa fiber. Först appliceras ett tryck nedåt på tanden, så att den belastar fibrerna. Sedan vickar och vrider man lite, detta upprepas och tandläkaren kan hålla på i flera minuter med detta. Till slut har de kollagena fibrerna belastats så mycket att de brustit och det går i princip bara att plocka ut tanden. Det är alltså bara **//PDL//** som gör att tanden sitter fast.
 * Funktionsmässigt menar Bengt att detta är en led, men morfologiskt menar Anders att det inte är det.



**A** - periodontalligament **B** - dentin **C** - cementum **D** - alveolarben **E** - epitelrester

**"Sharpey's fibers"**

 * Kollagena fiber sticker in i ben respektive in i rotcement. Både rotcement och alveolarbenet har ett eget matrix med kollagen. De kollagena fiber som kommer från PDL och som sticker in utifrån och förankrar tanden i alveolarbenet respektive cementet är de som kallas **//Sharpey's fiber.//**
 * Den **del** **av kollagenfibern** som **är inbäddad** i **ben** respektive **cement** kallas alltså **"Sharpey's fiber".** Följaktligen kallas den del av fibern som **inte** är **förankrad** i ben respektive cement inte för //**Sharpey's fiber**//, utan fibern är då bara en del av //**PDL**//.
 * I cementum är dessa fiber mineraliserade.
 * Ofta kallas felaktigt alla **//PDL-//**fiber **//"Sharpey's fiber"//**

**A** - dentin **B** - Sharpey's fibers **C** - intermediate plexus

**Cellerna i periodontalligament**

 * fibroblaster
 * odifferentierade mesenkymala celler
 * epitelceller (Malasez)
 * cementoblaster
 * osteoblaster
 * endotelceller (blodkärl)
 * nervaxoner och Schwam's cells
 * inflammatoriska celler (om det finns en inflammation vill säga)

**Innervation av periodontalligament**

 * **//PDL//** är väl inerverade med både myeliniserade och omyeliniserade fibrer. **Inne i tande**n finns det bara **två typer** av **innervation**. En **autonom** som styr **blodkärlens diamete**r och **smärtinnervation**. **Sensoriskt finns alltså bara smärtkänslighet.** Om patienten inte vet vad tandläkaren gör så kan inte patienten känna skillnad på vilken typ av smärta som förekommer, om den beror på kyla, värme, eller mekaniskt tryck (slinta med sonden i dentinet). Dentinet är alltså smärtkänsligt, men kan inte skilja mellan olika typer av stimuli, bara smärta. I **//PDL//** finns dock en hel del **innervation** här är det **välinnerverat med både myeliniserade och omyeliniserade** fiber, //**mekanoreceptorer, tryckkänslighet**// med mera. **Innervationen** som gör att man **känner till exempel vad man biter i** sitter alltså i **//PDL//**. Till exempel då man **biter i något hårt** och en **reflexbåge utlöses**. Det är alltså **inte i själva tanden** som denna känslighet finns, **utan i //PDL//**.
 * Detta innebär således att fast tandimplantat är fantastiska på många sätt och faktiskt läker samman med alveolarbenet ända in i gängorna så har de mindre känslighet då PDL inte finns där. http://www.soktandvard.se/article/2012/03/08/tandlakare-fran-hela-varlden-firar-jubileum-for-tandimplantat-i-goteborg/


 * Exempel på nervslut i PDL**
 * fria nervslut, nociceptorer och mekanoreceptorer
 * Ruffinis, mekanoreceptorer
 * "coiled endings", "spindle-like endings"


 * Innerveringen har stor betydelse för tandens känslighet och för mastikation.**


 * //("Dental follicle"//** ektomesenkymala celler ansvarar också för bildningen av andra **periodontala vävnader** som kommer att bilda den håla i alveolarutskottet som tanden kommer att fästa i, **//alveoli dentales//** samt de kollagenrika **//periodontalligamenten//** som förankrar tanden i benet.)

"Late bell stage"



 * Alla dessa signaler är inte helt klarlagda, men det viktiga är att ha koll på mesenkymal-ektodermal interaktion. Grundprincipen är att mesenkymala signaler skickas till ektoderm, som sedan skickar signaler tillbaka.


 * **Celler från** det inre emaljepitelet, **//"inner enamel epthelium"//** förlängs, deras ** intracellulära organeller reorienteras **och de differentierar till **//pre////ameloblaster.//** **//Preameloblasterna//** blir sedan till **//postmitotiska polariserade ameloblaster//** som sedan differentieras helt (på grund av signaler som uppkommer i samband med bildningen av predentin) och blir så kallade **//sekretoriska ameloblaster,//** och de kan börja sekrera emaljmatrix.


 * Mesenkymala celler i **//"dental papilla"//** börjar differentieras av **signaler från** **//preameloblasterna//** i **//"inner enamel epithelium"//** (IEE) till **//pre////odontoblaster,//** som sedan utvecklas vidare till **//odontoblaster//** vilka producerar ** //predentin.// **Produktionen av ** //predentin// ** ger i sin tur **signaler** till de** //postmitotiska polariserade ameloblasterna// **att **differentiera** till **// sekretoriska ameloblaster. //**


 * **Eller**, detta **sker i** ** alla **** fall samtidigt ** . Det behöver ** inte vara så att det är predentin som i sig gör att ameloblasterna ** blir till **sekretoriska** **ameloblaster** och börjar producera emalj. **Föreläsaren menar** att det kan vara så att någon form av signal i alla fall bildas/sker då predentin bildas som i sin tur inducerar emaljproduktion. Det är **svårt,** menar han, att veta **vad som är orsak och verkan**.





Vaskularisering och innervation av tandanlag

 * Vaskulär tillförsel **
 * ** //"Cap stage"// ** : kluster av blodkärl i ** //"dental sac"// ** och // **"dental papilla"** //
 * **//"Bell stage"//** / **//histodifferentiation//**: antalet blodkärl ökar
 * Med åldern: minskad blodtillförsel till pulpan
 * "Enamel organ": avaskulär tills tidigt **//"Bell stage"//**, vaskulariseras senare


 * Innervering**
 * ** //"Bud-cap stage"// ** : nervfiber närmars sig **//"//** **// dental follicle" //**
 * Innervation av **//"dental papilla"//**: efter att dentinogenes initierats

=Biomineralisering=

Biomineralization: bildandet av mineralkristaller i en biologisk miljö.

 * Vad gör att en viss typ av mineralkristaller bildas på en speciell anatomisk position och vid en viss tidpunkt?
 * Ett biologisk problem!
 * När naturen har fulländat en effektiv metod används den i många olika situationer.
 * Det gör att olika system för biomineralisering uppvisar likheter - men detaljerna skiljer sig åt.



Mineralfasen

 * består av en kolinnehållande kalciumfattigt hydroxyapatit med ett visst innehåll av andra joner
 * HAP kristallerna är av en definierad storlek och form och organiseras på ett specifific sätt i olika vävnader
 * bildas av en väl kontrollerad process, inte genom utfällning beroende på massverkan.


 * Hydroxylapatit** eller hydroxiapatit är en mineralförening. Det är en naturligt förekommande form av kalciumapatit, vilket är en kalcium-fosfat. I människan är den vanligaste formen specifikt hydroxyapatit Ca10(PO4)6(OH2). Den har en väldefinierad kristallstruktur.

Mineralkristaller innefattar tätt packade joner med väldefinierade avstånd och vinklar.



//Kristallin struktur av hydroxiapatit.//



Mineralbildning induceras genom heterogen kärnbildning:
 * Matrixkomponent(er) med en specifik geometri (liknande den i ett kristallplan) binder och organiserar joner så att mineralinducering börjar ske.

Kristallerna växer i storlek och får rätt form, genom två välkontrollerade processer. Matrixkomponenter kan binda till specifika kristallplan vilket påverkar kristalltillväxten.


 * Matrixkomponenter kan sålunda:**
 * inducera kristallbildning
 * reglera kristalltypen
 * reglera kristallbildningshastigheten
 * reglera kristallstorleken
 * reglera kristallform


 * Den organiska matrixen har en reglerande roll och styr också kristalliseringens riktning**
 * De ursprungliga mineralkristaller bildas i hålzoner i kollagenfibrer
 * kollagen har mer av en orienterande roll.
 * Det är antagligen NCP som inducerar bildning av mineralkristaller reglerar dem (typ, hastighet, storlek, form).



Tanderuption

 * Tandrörelser under eruption**
 * Pre-eruptiv fas: fram till rotbildning
 * Eruptiv tandrörelse
 * Funktionell fas: posteruptiva tandrörelser




 * Eruptiva tandrörelser**
 * Tanden förflyttas från sin position i benet till sitt funktionella läge i tandbåden.
 * Inträffar samtidigt som käken tillväxer.
 * Eruption och käktillväxt behövs för att en funktionell ocklusion ska uppnås.
 * Varför tanden erupterar vet vi idag inte, alltså vilka signaler som faktiskt driver upp den.


 * Flera stora steg sker under eruptionen: **


 * Bildandet av en eruptiv väg:**
 * //**Benresorption**// av //**osteoklaster**// behöver ske för att **tanden ska kunna tränga fram**. Vid problem med osteoclasterna hos en individ så kan tänderna ha bildats normalt, men tänderna kan inte komma fram. Det kallas för pseudoanodonti, alltså det är egentligen inte en brist på tänder, men tänderna kan inte eruptera. (Förekommer bland annat vid ett mycket ovanligt syndrom; GAPO.)
 * Resorption av mjölktand (odontoclaster/dentinoclaster enligt Anders så är de egentligen osteoclaster, fast de verkar på ett annat ställe) - när den permanenta tanden börjar trycka på mjölktandens rot så kommer mjölktandens rot att börja resorbera. Till slut finns det då inget som håller mjölktanden kvar och den kan falla ut.




 * Bildandet av rot med cementum fortsätter. Tanden är inte helt färdigbildad när den börjar eruptera. Det mesta är klart, kronan och största delen av roten är klart, men mest apikalt finns det lite kvar av roten som ska bildas och det kan tydligt ses på röntgenbilder.
 * **Periodontalligamenten** bildas.




 * //"Dentogingival juction",// ** "//**dento-gingival förbindelse" (DGJ)**// bildas när tanden tränger igenom epitelet.
 * Det reducerade tandepitelet (//**RDE**//) består av komprimerade ex-ameloblaster tillsammans med andra celler från emaljorganet.
 * När tanden har kommit fram så omges den av gingivaepitel som täpper till. Om man tittar ner i tandköttsfickan så ser man inte bindväv. Det är tätt, som en packning. Det är viktigt att detta (som alltså är **//DGJ//**) bildas korrekt. Tänderna kommer att utsättas för mekanisk påfrestning och plack, därför måste det sluta tätt.
 * När kronan är färdigbildad så finns **emaljorganet kvar på kronan**, men det ser inte ut som innan. De före detta **ameloblasterna har sjunkit ihop och blivit platta och kubiska** och hela **den epiteliala strukturen har komprimerats** och ligger på utsidan av emaljen. Det är runt **4-5 cellager tjockt**. //**Tandepitelet är alltså reducerat**//. **Det reducerade tandepitelet** kommer att ligga på tanden under några år (beroende på vilken tand det är) tills det är dags för den att eruptera.
 * När tanden börjar närma sig det orala epitelet så kommer cellerna i //**RDE**// att **börja prolifiera** och **växa till i tjocklek**. Det **förtjockade RDE** kommer att smälta samman med det **ovanliggande orala epitelet**.

//Det reducerade tandepitelet (**RDE**) på utsidan av den bildade emaljen.//





//RDE smälter samma med det orala epitelet.//


 * Tanden **erupterar således enbart genom epitel, inte bindväv.** Det blir **ingen blödning och ingen infektionsrisk** och **ingen bindväv blottas**.
 * **//"Dentoepithelial junction"//** bildas av celler fästa vid emaljytan.
 * //**RDE**// ersätts gradvis av **//"junctional epithelium cells"//** som fäster i emalj (med hjälp av hemidesmosomer).
 * Gingivalfåran (gingival sulcus): utgörs av **//"junctional epithelium cells"//** vid basen och gingivalt epitel lateralt.

http://www.tandlakartidningen.se/wp-content/uploads/2013/02/Vet-s-66–69.pdf http://www.ne.se/uppslagsverk/encyklopedi/lång/per-ingvar-brånemark http://www.slideshare.net/hussainceta/ten-cates-oral-histology-development-structure-and-function?related=1 [] [] http://iust.edu.sy/courses/The%20Tooth-Supporting%20Structures.pdf [] [] [] [] [] https://www.youtube.com/user/UMichDent?feature=hovercard [] [] [] [] [] http://www.uu.se/digitalAssets/162/162294_3andersson-ken-sammanf.pdf http://ki.se/sites/default/files/kompendium_i_oral_biokemi_del_2_0.pdf
 * Källor och länkar**

Dental Enamel Development: Proteinases and Their Enamel Matrix Substrates Matrix-Mediated Mineralization in Enamel and the Collagen-Based Hard Tissues av: Antonio Nanci, PhD, Charles E Smith, DDS, PhD Protein- mediated enamel mineralization av: Janet Moradian-Oldak1 Center for Craniofacial Molecular Biology, University of Southern California, Ostrow School of Dentistry, 2250 Alcazar St. Los Angeles, CA, 90033 USA
 * Ariklar**